La prochaine génération de preuves

Nature Medicine volume 29, pages 49–58 (2023)Citer cet article

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Récemment, les progrès des technologies portables, de la science des données et de l'apprentissage automatique ont commencé à transformer la médecine factuelle, offrant un aperçu alléchant de l'avenir de la médecine « profonde » de nouvelle génération. Malgré les progrès spectaculaires de la science fondamentale et de la technologie, les traductions cliniques dans les principaux domaines de la médecine sont à la traîne. Bien que la pandémie de COVID-19 ait exposé les limites systémiques inhérentes au paysage des essais cliniques, elle a également stimulé certains changements positifs, notamment de nouvelles conceptions d'essais et une évolution vers un système de génération de preuves plus centré sur le patient et intuitif. Dans cette Perspective, je partage ma vision heuristique de l'avenir des essais cliniques et de la médecine factuelle.

Les 30 dernières années ont été marquées par des avancées époustouflantes et sans précédent dans la recherche scientifique, allant d'une meilleure compréhension de la physiopathologie des processus pathologiques de base et du démantèlement de la machinerie cellulaire à la résolution atomique au développement de thérapies qui modifient l'évolution et l'issue des maladies dans tous les domaines de la médecine. De plus, des gains exponentiels dans la génomique, l'immunologie, la protéomique, la métabolomique, les microbiomes intestinaux, l'épigénétique et la virologie en parallèle avec la science des mégadonnées, la biologie computationnelle et l'intelligence artificielle (IA) ont propulsé ces avancées. De plus, l'aube des technologies CRISPR-Cas9 a ouvert un éventail alléchant d'opportunités dans le domaine de la médecine personnalisée.

Malgré ces progrès, leur traduction rapide du laboratoire au chevet du patient est à la traîne dans la plupart des domaines de la médecine et la recherche clinique reste dépassée. Le développement de médicaments et le paysage des essais cliniques continuent d'être coûteux pour toutes les parties prenantes, avec un taux d'échec très élevé. En particulier, le taux d'attrition pour les thérapies de développement à un stade précoce est assez élevé, car plus des deux tiers des composés succombent dans la « vallée de la mort » entre le laboratoire et le chevet du patient1,2. Faire passer un médicament avec succès à travers toutes les phases de développement du médicament dans la clinique coûte plus de 1,5 à 2,5 milliards de dollars (réf. 3, 4). Ceci, combiné aux inefficacités et aux lacunes inhérentes qui affligent le système de santé, conduit à une crise de la recherche clinique. Par conséquent, des stratégies innovantes sont nécessaires pour impliquer les patients et générer les preuves nécessaires pour propulser de nouvelles avancées dans la clinique, afin qu'elles puissent améliorer la santé publique. Pour y parvenir, les modèles traditionnels de recherche clinique devraient céder la place aux idées et aux conceptions d'essais d'avant-garde.

Avant la pandémie de COVID-19, la conduite de la recherche clinique était restée pratiquement inchangée depuis 30 ans et certaines des normes et règles de conduite des essais, bien qu'archaïques, n'étaient pas remises en question. La pandémie a révélé bon nombre des limites systémiques inhérentes à la conduite des essais5 et a forcé l'entreprise de recherche sur les essais cliniques à réévaluer tous les processus. Elle a donc perturbé, catalysé et accéléré l'innovation dans ce domaine6,7. Les leçons apprises devraient aider les chercheurs à concevoir et à mettre en œuvre des essais cliniques « centrés sur le patient » de nouvelle génération.

Les maladies chroniques continuent d'affecter des millions de vies et de causer des difficultés financières majeures à la société8, mais la recherche est entravée par le fait que la plupart des données résident dans des silos de données. La sous-spécialisation de la profession clinique a conduit à des silos au sein et entre les spécialités ; chaque domaine pathologique majeur semble fonctionner de manière totalement indépendante. Cependant, les meilleurs soins cliniques sont prodigués de manière multidisciplinaire avec toutes les informations pertinentes disponibles et accessibles. Une meilleure recherche clinique devrait exploiter les connaissances acquises dans chacune des spécialités pour parvenir à un modèle collaboratif permettant des soins multidisciplinaires de haute qualité et une innovation continue en médecine. Étant donné que de nombreuses disciplines de la médecine voient les mêmes maladies différemment - par exemple, les spécialistes des maladies infectieuses considèrent le COVID-19 comme une maladie virale tandis que les experts en cardiologie le considèrent comme une maladie inflammatoire - les approches interdisciplinaires devront respecter les approches des autres disciplines. Bien qu'un modèle unique puisse ne pas convenir à toutes les maladies, la collaboration interdisciplinaire rendra le système plus efficace pour générer les meilleures preuves.

Au cours de la prochaine décennie, l'application de l'apprentissage automatique, des réseaux de neurones profonds et de l'IA biomédicale multimodale est sur le point de redynamiser la recherche clinique sous tous les angles, y compris la découverte de médicaments, l'interprétation d'images, la rationalisation des dossiers de santé électroniques, l'amélioration du flux de travail et, au fil du temps, l'avancement de la santé publique. (Fig. 1). De plus, les innovations dans les dispositifs portables, la technologie des capteurs et les architectures de l'Internet des objets médicaux (IoMT) offrent de nombreuses opportunités (et défis) pour acquérir des données9. Dans cette perspective, je partage ma vision heuristique de l'avenir des essais cliniques et de la génération de preuves et délibère sur les principaux domaines qui doivent être améliorés dans les domaines de la conception des essais cliniques, de la conduite des essais cliniques et de la génération de preuves.

La figure représente la chronologie de la découverte de médicaments aux premiers essais de phase 1 chez l'homme et finalement à l'approbation de la FDA. Les études de phase 4 ont lieu après l'approbation de la FDA et peuvent durer plusieurs années. Il est urgent de redynamiser les essais cliniques grâce à la découverte de médicaments, à l'interprétation de l'imagerie, à la rationalisation des dossiers de santé électroniques et à l'amélioration du flux de travail, au fil du temps, pour faire progresser la santé publique. L'IA peut contribuer à bon nombre de ces aspects à toutes les étapes du développement de médicaments. DNN, réseau neuronal profond ; DSE, dossiers de santé électroniques ; IoMT, Internet des objets médicaux ; ML, apprentissage automatique.

La conception des essais est l'une des étapes les plus importantes de la recherche clinique - de meilleures conceptions de protocoles conduisent à une meilleure conduite des essais cliniques et à des décisions « go/no-go » plus rapides. De plus, les pertes résultant d'essais mal conçus et ratés ne sont pas seulement financières mais aussi sociétales.

Les essais contrôlés randomisés (ECR) ont été la référence en matière de génération de preuves dans tous les domaines de la médecine, car ils permettent des estimations impartiales de l'effet du traitement sans facteurs de confusion. Idéalement, chaque traitement ou intervention médicale devrait être testé via un ECR bien alimenté et bien contrôlé. Cependant, la réalisation d'ECR n'est pas toujours réalisable en raison des difficultés à générer des preuves en temps opportun, du coût, de la conception sur des populations étroites empêchant la généralisabilité, des obstacles éthiques et du temps nécessaire pour mener ces essais. Au moment où ils sont terminés et publiés, les ECR deviennent rapidement obsolètes et, dans certains cas, sans rapport avec le contexte actuel. Dans le seul domaine de la cardiologie, 30 000 ECR ne sont pas terminés en raison de difficultés de recrutement10. De plus, les essais sont conçus de manière isolée et en silos, de nombreuses questions cliniques restant sans réponse. Ainsi, les paradigmes de conception d'essais traditionnels doivent s'adapter aux progrès rapides contemporains de la génomique, de l'immunologie et de la médecine de précision11.

Des preuves de haute qualité sont nécessaires pour la pratique clinique, ce qui est traditionnellement réalisé avec les ECR12. Au cours de la dernière décennie, des progrès substantiels ont été réalisés dans la conception, la conduite et la mise en œuvre de protocoles «maîtres» (protocoles généraux qui s'appliquent à plusieurs sous-études), ce qui a conduit à de nombreux changements de pratique qui ont considérablement amélioré la stagnation des ECR. De plus, les protocoles maîtres peuvent impliquer des études interventionnelles parallèles dans une seule maladie ou plusieurs maladies définies par un biomarqueur ou une entité pathologique12. Quatre classes d'études différentes sont incluses dans les protocoles principaux - l'étude parapluie, l'étude panier, l'étude plate-forme et l'essai observationnel principal (MOT) (Fig. 2). Chacun d'entre eux est une conception d'essai unique qui peut inclure des bras indépendants avec des interventions de contrôle et peut être analysé individuellement et/ou collectivement, avec une flexibilité supplémentaire13,14. Le domaine de l'oncologie a mené ces efforts plus que tout autre domaine, en raison des progrès de la génomique (pour identifier les altérations moléculaires), de la découverte de thérapeutiques et de la traduction clinique rapide, inaugurant ainsi l'ère de l'oncologie de précision.

Quatre classes différentes d'études sont incluses dans les protocoles principaux : l'étude panier, l'étude parapluie, l'étude plate-forme et le MOT.

Les essais parapluies sont des plans d'étude qui évaluent plusieurs thérapies ciblées pour la même entité pathologique, stratifiées par altération moléculaire. Les exemples incluent l'essai sur le cancer du sein I-SPY (Investigation of Serial Studies to Predict Your Therapeutic Response With Imaging And Molecular Analysis) et Lung-MAP (Lung Cancer Master Protocol)15,16.

Les essais paniers sont des études indépendantes des tissus ou indépendantes de l'histologie dans lesquelles la thérapie ciblée est évaluée sur plusieurs types de maladies qui hébergent toutes la même aberration moléculaire sous-jacente. Par exemple, l'étude VE-Basket (dans laquelle VE désigne le vemurafenib)17, l'étude Rare Oncology Agnostic Research (ROAR)18, l'essai ARROW19 et les essais LIBRETTO-00120,21 ont conduit à plusieurs approbations de médicaments dans des populations spécifiques axées sur des biomarqueurs dans une histologie -dépendante et indépendante de l'histologie.

Il s'agit de conceptions d'études à plusieurs bras et à plusieurs étapes qui comparent plusieurs groupes d'intervention avec un groupe témoin commun dans le cadre du même protocole principal. De plus, ils peuvent être des plans d'étude perpétuels/immortels (sans date de fin définie) et sont plus efficaces que les essais traditionnels en raison du bras de contrôle partagé, qui garantit qu'une plus grande proportion de patients sont inscrits dans les bras interventionnels/expérimentaux que dans les bras le bras de commande. L'étude de la plate-forme d'évaluation randomisée de la thérapie COVID-19 (RECOVERY) en est un exemple frappant ; cet essai de changement de pratique a établi la dexaméthasone comme traitement efficace pour COVID-19 (réf. 22) et a également montré que l'hydroxychloroquine était inefficace. Les études de plate-forme sont flexibles de par leur conception et n'ont pas nécessairement besoin d'avoir un bras de contrôle partagé ; l'idée principale est que des bras d'intervention peuvent être ajoutés à un essai en cours, par exemple, comme dans l'essai de la plate-forme The UK Plasma Based Molecular Profiling of Advanced Breast Cancer to Inform Therapeutic CHoices (plasmaMATCH)23. Bien que les essais susmentionnés aient été conçus dans le contexte du développement de médicaments en oncologie et en maladies infectieuses, la portée des essais sur plateforme pourrait être exploitée dans d'autres domaines divers tels que la psychologie clinique et la neurologie24. De tels essais pourraient également être utilisés pour des interventions numériques en santé mentale et pourraient être facilement mis en œuvre dans des contextes à ressources limitées24.

Le MOT est une conception d'étude prospective et observationnelle qui accepte largement les patients indépendamment de la signature du biomarqueur et recueille des données complètes sur chaque participant14,25. Le MOT est une combinaison des modèles d'essai interventionnel principal et d'essai observationnel prospectif et tente d'hybrider la puissance des protocoles interventionnels principaux basés sur des biomarqueurs avec l'étendue des données du monde réel (RWD)14,25. Cette approche pourrait être bien adaptée pour collecter des RWD potentiels dans de nombreuses spécialités ; le registre des résultats oncologiques associés aux tests et aux traitements (ROOT) MOT en est un exemple14.

Le développement de biomarqueurs a facilité les progrès dans la conception des essais cliniques, avec des avancées sans précédent en génomique et en immunologie qui ont conduit à plusieurs approbations de thérapies ciblées basées sur des biomarqueurs et d'immunothérapie au cours de la dernière décennie. En fait, les preuves génétiques humaines ont soutenu plus des deux tiers des approbations de médicaments en 2021 (réf. 26). Les domaines de l'oncologie et de la génétique ont énormément bénéficié de ces avancées, mais des domaines tels que la cardiologie, la néphrologie et la pneumologie sont encore à la traîne dans les approbations de médicaments basés sur des biomarqueurs.

Pour accélérer le développement de médicaments et les essais cliniques dans chaque maladie majeure, nous devrons définir des biomarqueurs (qu'ils soient cliniques, pathologiques ou physiologiques) et leur contexte d'utilisation pour chaque processus pathologique et définir des critères d'évaluation clairs pour les études27. Les biomarqueurs peuvent être diagnostiques, pronostiques ou prédictifs et peuvent éclairer le développement précoce de médicaments, la sélection des doses et la conception des essais. De plus, les biomarqueurs peuvent aider à accélérer la science fondamentale et la découverte de médicaments, le tout dans le but ultime d'améliorer la santé des patients28. Cependant, le niveau de preuve d'un biomarqueur dépend largement du contexte d'utilisation.

En plus des biomarqueurs, chaque domaine doit définir des domaines de recherche prioritaires et identifier les paramètres les plus pertinents pour répondre aux questions de recherche prioritaires. Les critères d'évaluation sont des mesures de la santé et/ou de la maladie et ont des objectifs différents selon la phase de l'essai28,29. Au-delà des paramètres cliniques et réglementaires, les résultats rapportés par les patients et les paramètres numériques émergent également rapidement.

Les paramètres numériques sont des données générées par des capteurs collectées en dehors de l'environnement clinique dans le contexte de la vie quotidienne des patients, comme l'utilisation de microphones de smartphone pour surveiller le déclin cognitif chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer ou de moniteurs de montres intelligentes pour évaluer l'effet des médicaments chez les personnes atteintes d'anémie falciforme29. Il s'agit d'un domaine d'intérêt considérable en médecine, car il pourrait permettre un suivi plus réaliste de l'expérience du patient dans le monde réel. De plus, avec l'augmentation de la conduite d'essais décentralisés dans de nombreuses spécialités, la surveillance à distance est sur le point d'augmenter. Par exemple, une étude récente a développé un modèle d'IA pour détecter et suivre la progression de la maladie de Parkinson (pour laquelle il n'existe pas de biomarqueurs) sur la base de signaux respiratoires nocturnes utilisant une évaluation non invasive à domicile, fournissant la preuve que l'IA peut être utile dans le risque évaluation avant le diagnostic clinique de la maladie29,30. De plus, le dépistage numérique de la fibrillation auriculaire par des appareils intelligents a été largement évalué dans des études à grande échelle, notamment les études cardiaques Apple31, Huawei32 et Fitbit33. Au total, ces études observationnelles sans site ont recruté plus d'un million de participants, un exploit incroyable, et une étude randomisée a montré la supériorité de la détection numérique de la fibrillation auriculaire par rapport aux soins habituels34.

La caractérisation et l'évaluation numériques de l'état clinique doivent être normalisées et harmonisées, avec une collaboration interdisciplinaire et une contribution réglementaire. Un consensus est également nécessaire pour identifier et caractériser les critères d'évaluation intermédiaires et de substitution pour les principales maladies chroniques. Cela nécessite l'incorporation spécifique à la spécialité de plusieurs niveaux de données telles que des données cliniques génomiques, protéomiques et génotypiques-phénotypiques et des mesures spécifiques à la maladie, en plus d'une couche de données fonctionnelles26. Les National Institutes of Health (NIH) et la Food and Drug Administration (FDA) ont développé les ressources BEST (Biomarkers, EndpointS and other Tools) pour clarifier l'ambiguïté des biomarqueurs et des paramètres. Il s'agit d'un « document évolutif » qui est continuellement mis à jour à mesure que les normes et les preuves changent35 et qui clarifie les définitions importantes et décrit certaines des relations hiérarchiques, des connexions et des dépendances entre les termes.

Les composantes de la conduite des essais cliniques sont la mise en œuvre du protocole ; sélection, recrutement, suivi et rétention des patients ; assurer la conformité aux rapports de sécurité ; et la poursuite de l'examen et de l'analyse des données. L'industrie pharmaceutique et le secteur de la santé investissent des ressources considérables dans la conduite des essais cliniques, mais des changements sont nécessaires de toute urgence pour rendre le processus plus transparent. De plus, le rythme auquel les essais cliniques sont menés est trop lent pour suivre les avancées de la recherche dans tous les domaines ; ainsi, une transformation de haute technologie de chaque composant de manière progressive est nécessaire.

L'un des côtés positifs de la pandémie est qu'elle a forcé le système à réorienter les essais cliniques pour qu'ils soient plus centrés sur le patient qu'auparavant, donnant ainsi plus d'importance au sujet principal de la recherche clinique, le patient36 (Fig. 3). Cela a conduit à des essais décentralisés et à des essais numériques, à distance et « virtuels » (qui permettent aux patients d'accéder aux essais quel que soit leur emplacement géographique), ainsi qu'à des concepts d'« hôpital à domicile » et de surveillance à domicile37. Ces progrès rapides ont été facilités par les conseils des autorités de réglementation38. L'adoption d'une approche basée sur l'IA pour améliorer l'expérience du patient peut encore améliorer la haute fidélité des évaluations et garantir le respect des protocoles39. Bien que la numérisation, la virtualisation et la décentralisation ne soient pas des remèdes aux crises de la recherche clinique, elles peuvent créer des gains d'efficacité susceptibles d'avoir un impact considérable et à long terme en aval.

Les principaux constituants de l'entreprise d'essais cliniques - patients, centres universitaires, sponsors de l'industrie (grandes et petites sociétés pharmaceutiques), sponsors gouvernementaux / de groupes coopératifs, agences de réglementation, organisations de défense des patients et CRO - doivent travailler ensemble, avec le patient comme centre de cet univers d'essais cliniques. AMA, Agence africaine des médicaments ; CDSCO, Central Drugs Standard Control Organisation (Inde); CMS, centres de services Medicare et Medicaid ; ECA, bras de commande externe ; EMA, Agence européenne des médicaments ; ETS, évaluation des technologies de la santé ; NMPA, Administration nationale des produits médicaux (Chine).

Les médecins, les membres de l'équipe de soins de santé et les chercheurs cliniques des sites universitaires et d'autres sites d'inscription aux essais contribuent énormément au recrutement des patients. De plus, les sites à fort impact et à haut fonctionnement (comme dans les grands centres d'excellence universitaires) disposent souvent d'un portefeuille d'essais et sélectionnent les patients qui se présentent au système de manière efficace. Cependant, ces sites sont minoritaires et la plupart des sites d'essais cliniques sont confrontés à des contraintes de personnel et à d'autres obstacles.

L'efficacité et la collaboration dans l'entreprise de recherche sur les essais cliniques sont des éléments majeurs du succès des essais cliniques. Les principaux constituants de l'entreprise d'essais cliniques sont les patients, les centres universitaires, les sponsors de l'industrie (grandes et petites entreprises pharmaceutiques), les sponsors des groupes gouvernementaux / coopératifs, les agences de réglementation, les organisations de défense des patients et les organisations de recherche sous contrat (CRO), et tous ces éléments doivent fonctionner avec le patient au centre de l'univers des essais cliniques (Fig. 3). De plus, tout ce système a besoin d'une refonte numérique car de nombreux sites utilisent encore des classeurs de protocole, des journaux papier et stylo, des fax entre sites, des données non structurées et des systèmes logiciels vieux de plusieurs décennies. Les essais cliniques d'enregistrement doivent être bien gérés au quotidien avec une saisie et une surveillance électroniques rigoureuses des données. L'intégration de la technologie blockchain dans le système de gestion des essais cliniques pourrait éventuellement renforcer la confiance dans le processus d'essai clinique et faciliter la surveillance réglementaire40.

La participation des patients aux essais cliniques est essentielle, car il ne peut y avoir d'essais sans patients. Les organisateurs d'essais cliniques devraient faciliter la participation des patients aux essais. De plus, les décisions de traitement médecin-patient pour les principales maladies devraient inclure en standard des options d'essais cliniques. Ces essais cliniques doivent être facilement accessibles et garantir qu'aucun patient n'est inutilement exclu ; cela peut être réalisé avec des services d'appariement d'essais cliniques et de navigation indépendants du site. De plus, la formation aux essais cliniques devrait faire partie de la formation médicale afin qu'un bassin diversifié d'investigateurs formés et de personnel de l'ensemble de l'entreprise de soins de santé puisse être disponible pour la recherche clinique.

Les délais de développement clinique des candidats-médicaments sont une course contre la montre entre le dépôt des brevets et l'approbation finale de la FDA41. Les délais de développement de médicaments sont en moyenne d'environ 10 ans (Fig. 1). La rapidité du développement des vaccins à ARNm contre la COVID-19 et des comprimés de traitement oral contre la COVID-19 au nirmatrelvir/ritonavir, qui ont tous deux été développés en un an en utilisant une « approche à la vitesse de la lumière », ne devrait pas être une valeur aberrante42. Les leçons apprises devraient fournir un modèle pour de multiples domaines thérapeutiques de besoins non satisfaits. Les deux petites molécules qui détiennent le record du délai le plus court dans le développement de médicaments, l'osimertinib pour le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) mutant EGFR (984 jours via une approbation accélérée) et l'elexacaftor pour la mucoviscidose (1 043 jours via la voie régulière )41, en temps non pandémique, démontrent que cela est possible.

Les blocages réglementaires qui ralentissaient le développement de médicaments ont nécessité la création de programmes tels que la voie d'approbation accélérée de la FDA, qui a été introduite en 1992 pour faire face à la crise du VIH et du sida et a depuis bénéficié à des domaines hautement spécialisés tels que l'oncologie de précision43. Plusieurs programmes ont été créés pour raccourcir les délais du processus de précommercialisation, y compris l'examen prioritaire, la désignation accélérée, la désignation révolutionnaire et la désignation orpheline44. Au-delà de ces programmes, cependant, les délais sont encore lents et il est urgent de résoudre ce problème pour toutes les maladies, car la vitesse de développement des médicaments est cruciale pour les patients, les médecins et les parties prenantes du développement de médicaments.

Bien que le mandat de la FDA s'adresse à la population américaine, son influence est mondiale et, fonctionnellement, la FDA est le régulateur de facto pour le monde. D'autres autorités de réglementation telles que l'Agence européenne des médicaments, la National Medical Products Administration en Chine et la Central Drugs Standard Control Organization en Inde, qui au total desservent plus de 3 milliards de la population mondiale, évoluent également en tant qu'acteurs clés de l'industrie pharmaceutique mondiale. secteur. En outre, la nouvelle Agence africaine des médicaments a été créée (en 2019) pour accélérer les délais d'approbation des vaccins et des médicaments et pour améliorer l'accès aux médicaments, en particulier pour les maladies infectieuses émergentes endémiques au continent45. Toutes ces agences doivent pouvoir être autonomes. En outre, il existe un besoin urgent d'harmonisation mondiale entre les autorités de réglementation pour remédier aux inégalités substantielles dans l'accès aux médicaments. Idéalement, les essais cliniques de nouvelles thérapies devraient être menés à l'échelle mondiale, pour l'accès et la généralisabilité46. Cependant, la réalité est que les essais cliniques, y compris les ECR, ne peuvent pas être menés dans chaque pays pour générer des preuves spécifiques pour la population de ce pays. La génération de preuves à l'aide de l'analyse de la transportabilité gagne du terrain et fait référence à la capacité de généraliser les inférences d'un échantillon d'étude dans un pays à une population cible dans un autre pays où l'étude n'a pas été menée47,48. Les analyses de transportabilité peuvent offrir des preuves de validité externe avec des implications pour les évaluations locales de la réglementation et des technologies de la santé48.

Alors que les progrès scientifiques font avancer les essais cliniques, des essais sur les cancers et de nombreuses maladies rares sont conçus et menés dans de petits sous-ensembles définis génétiquement ou définis par des biomarqueurs. De plus, de nouvelles méthodes pour générer des preuves de bénéfices cliniques peuvent accélérer la conduite d'essais cliniques et fournir aux personnes atteintes de maladies rares un accès à de nouveaux composés thérapeutiques. Les maladies rares affectent entre 263 et 446 millions de personnes dans le monde à un moment donné et deviennent de plus en plus un énorme fardeau pour la santé publique49. Les essais cliniques dans ce contexte comportent leurs propres défis découlant de la rareté des conditions et des données d'histoire naturelle incomplètes50. Cependant, des progrès remarquables en biologie moléculaire associés à une législation visant à stimuler les thérapies développementales des maladies orphelines ont conduit à des progrès. Il existe une flexibilité réglementaire croissante pour utiliser des programmes tels que le programme d'approbation accélérée, et il existe des scénarios de cas dans lesquels des essais ont utilisé des bras de contrôle externes basés sur RWD.

À titre d'exemple, la FDA a accordé une approbation accélérée à l'alpelisib (Vijoice, Novartis) pour les adultes et les enfants de plus de 2 ans qui nécessitent un traitement systémique pour le spectre de prolifération lié à PIK3CA, qui comprend un groupe de maladies rares liées à des mutations du gène PIK3CA51 . Fait intéressant, l'efficacité a été évaluée à l'aide d'un examen rétrospectif des dossiers de RWD d'EPIK-P1 (NCT04285723), une étude clinique à un seul bras dans laquelle des personnes présentant un spectre de prolifération lié à PIK3CA ont reçu de l'alpelisib dans le cadre d'un programme d'accès élargi pour un usage compassionnel. La demande d'approbation a utilisé le programme pilote Real-Time Oncology Review52, qui a rationalisé la soumission des données avant le dépôt de l'ensemble de la demande clinique, et l'aide à l'évaluation53, une soumission volontaire du demandeur pour faciliter l'évaluation par la FDA. En conséquence, cette demande a obtenu l'examen prioritaire, la désignation de percée et la désignation de médicament orphelin51.

À l'ère de la médecine génomique individualisée, les essais N-sur-1 apparaissent comme un outil pour étudier les maladies rares potentiellement mortelles. L'essai N-of-1 est un essai clinique sur un seul patient utilisant la personne individuelle comme unité d'investigation pour évaluer l'efficacité et/ou les effets indésirables de différentes interventions au moyen de critères objectifs fondés sur des données54. Par exemple, une thérapie oligonucléotidique antisens a été conçue et évaluée chez un seul patient atteint d'une maladie neurodégénérative génétique fatale connue sous le nom de lipofuscinose céroïde neuronale CLN7 (une forme de maladie de Batten)55. Un autre patient (qui se trouvait être un médecin) atteint de la maladie de Castleman idiopathique réfractaire à la thérapie bloquant l'IL-6 a identifié l'altération moléculaire responsable de sa propre maladie pour développer une thérapie personnalisée56. Dans un autre exemple encore, une augmentation rapide de la dose avec un inhibiteur sélectif de RET a été évaluée chez un seul patient atteint d'un carcinome médullaire de la thyroïde hautement réfractaire, pour surmonter un mécanisme de résistance spécifique à ce patient57.

Ces paradigmes sensationnels de découverte et de traduction de nouveaux médicaments soulèvent des questions importantes, telles que le niveau de preuve nécessaire avant d'exposer un être humain à un nouveau médicament, les preuves que cette approche pourrait générer pour le prochain patient et les défis qui pourraient exister avec la généralisabilité58. Le concept de « jumeaux numériques » médicaux analogiques spécifiques au patient est un domaine de recherche émergent qui a le potentiel de combiner des données polynomiales (données mécanistes, antécédents médicaux, avec la puissance de l'IA) et peut peut-être servir à améliorer N-sur-1 essais à l'avenir, afin de personnaliser davantage la médecine37,59,60.

L'une des critiques majeures de toute recherche sur les essais cliniques est que les essais cliniques ne représentent pas la population du « monde réel » ; souvent, les critères restrictifs des essais cliniques et les analyses limitées conçues pour répondre à des questions spécifiques peuvent ne pas s'appliquer aux patients du monde réel. Un large fossé existe donc entre le monde du procès et le monde réel, et des tentatives ont été faites pour combler ce fossé61. Les essais conventionnels ont été conçus sur la base de l'idée fausse que les organismes de réglementation pourraient ne pas accepter des preuves plus modernes et plus diversifiées de RWD, ce qui n'est plus le cas61,62.

Il est important de faire la distinction entre RWD, qui fait référence aux données générées par les soins de routine et standard des patients62, et les « preuves » du monde réel (RWE), qui sont les preuves générées par RWD concernant l'utilisation potentielle d'un produit. RWE est généré par des conceptions ou des analyses d'essais et n'est pas limité aux essais randomisés ; elle provient plutôt d'essais pragmatiques et d'études observationnelles prospectives et/ou rétrospectives62,63.

Dans le cadre de RWD et de RWE, toutes les parties prenantes se tournent vers les régulateurs pour obtenir des conseils. Par conséquent, les régulateurs ont adopté une approche pratique et fourni des conseils et un cadre complet lancés par le biais de la 21st Century Cures Act62,64. De plus, la FDA utilise RWD et RWE pour la surveillance de la sécurité post-commercialisation, et les agences d'assurance ont commencé à utiliser ces données pour les décisions de couverture62. Cela a été rendu nécessaire par l'accélération rapide de la saisie de données à partir de plusieurs flux et couches dans les dossiers de santé électroniques, ainsi que dans les appareils portables et les biocapteurs, parallèlement à de nouvelles capacités analytiques (IA multimodale) pour analyser la grande quantité de données.

Les ECR sont considérés comme l'étalon-or pour le développement de médicaments et les preuves, car ils permettent d'estimer les effets du traitement qui peuvent être attribués au bras expérimental d'intérêt. La randomisation dans ces études réduit le risque de biais de confusion en supprimant les déséquilibres systématiques entre les bras dans les facteurs pronostiques mesurés et non mesurés65. Cependant, les progrès de la génomique des maladies rares et la découverte de cancers rares induits par des oncogènes ont conduit à des thérapies ciblées spécifiques, pour lesquelles l'évaluation dans les ECR peut ne pas être réalisable ou éthique et peut retarder l'accès des patients à des thérapies prometteuses ou salvatrices.

Dans de tels cas, les bras de contrôle synthétiques apparaissent comme des options pour générer des bras de comparaison qui peuvent « imiter » les bras de comparaison des ECR. Les bras de contrôle synthétiques sont externes à l'étude en question, et la plupart sont dérivés de RWD65. De plus, les RWD sont obtenus à partir des dossiers de santé électroniques, des données administratives sur les réclamations, des registres d'histoire naturelle et des données générées par les patients à partir de nombreuses sources, y compris des appareils portables65. Des bras de contrôle synthétiques peuvent également être générés à partir de données d'essais cliniques antérieurs (essais uniques ou groupés). Il s'agit d'un domaine émergent propice à l'innovation, car de nombreuses données sont désormais disponibles à partir de sources multiples.

Le NSCLC est de plus en plus divisé en petits sous-ensembles axés sur les oncogènes, ce qui rend plus difficile la réalisation d'essais randomisés66, et les développements récents dans le paysage des essais NSCLC illustrent l'utilité des bras de contrôle synthétiques. Par exemple, les fusions RET sont des moteurs génomiques dans 1 à 2 % des CBNPC, et le pralsetinib est une thérapie sélective ciblée sur RET montrant des réponses prometteuses même chez les personnes atteintes d'une maladie avancée. L'étude ARROW (NCT03037385) était un essai d'enregistrement à un seul bras, mené à l'échelle mondiale, pour évaluer le pralsetinib chez les individus RET fusion-positifs atteints de NSCLC67,68. Cet essai a montré un avantage relatif en termes de survie avec le médicament par rapport à un bras de contrôle externe standard de soins composé de cohortes RWD dérivées de deux bases de données Flatiron Health66. Un modèle pour les futures études de cette nature utilisant des analyses de biais quantitatives a montré que les comparaisons entre le bras de contrôle externe et le bras d'essai sont robustes et capables de résister à des problèmes tels que le manque de données, des résultats potentiellement plus faibles dans le RWD et la confusion résiduelle66. Dans l'ensemble, l'étude a fourni des preuves en faveur du pralsetinib en tant que traitement de première intention du CPNPC RET fusion-positif.

L'utilisation d'armes de contrôle synthétiques peut accélérer le développement de médicaments, et le scepticisme initial à leur sujet découlait principalement d'un manque de priorité et de direction de la part des autorités réglementaires. Ces inquiétudes sont désormais dissipées, car des bras de contrôle synthétiques ont été utilisés récemment pour l'approbation de médicaments pour des maladies ultra-rares. Par exemple, la neurofibromatose est une maladie rare observée dans 1 naissance sur 3 000. Les patients développent des lésions de neurofibrome plexiformes qui sont douloureuses et débilitantes, provoquant un dysfonctionnement moteur et neuronal. Le sélumétinib, inhibiteur de la MEK, a été approuvé pour les patients pédiatriques atteints de neurofibromes plexiformes symptomatiques et inopérables sur la base d'un ensemble de données de 50 patients du Selumetinib in Pediatric Neurofibroma Trial (SPRINT) - un essai de phase 2 à un seul bras montrant un taux de réponse objectif durable et des améliorations dans symptômes fonctionnels65,69,70. Les bras de comparaison de deux essais précédemment menés ont fourni des preuves de l'histoire naturelle de la maladie et ont été soumis en tant que bras de contrôle externe, ce qui a permis de confirmer que les régressions spontanées étaient rares et que les réponses observées et l'amélioration des symptômes représentaient un véritable effet du traitement69.

Malgré ces progrès, les armes de contrôle externe sont encore un concept émergent et elles ont principalement été utilisées pour étudier l'histoire naturelle de la maladie et n'ont généralement pas été incluses comme preuves primaires ou dans les étiquettes des produits. Cependant, à l'avenir, je peux envisager une telle analyse d'efficacité comparative et des bras de comparaison comme preuves primaires pour soutenir l'approbation des médicaments. Les défis découlent principalement de la qualité des données et de l'absence de données, ainsi que de l'incertitude quant à savoir si les données de contrôle externe sont adaptées à l'objectif. Cependant, certaines de ces préoccupations peuvent être atténuées par une analyse quantitative des biais et d'autres méthodologies66,71.

Bien que la recherche pédiatrique ait été à l'avant-garde des avancées majeures de la médecine (l'oxygénation extracorporelle par membrane72 en est un exemple notable) et ait repoussé les limites de l'oncologie moderne (par exemple, dans le traitement de la leucémie pédiatrique), les innovations dans le développement de nouveaux médicaments sont souvent retardées. De nombreuses maladies rares et orphelines surviennent principalement dans la population pédiatrique, et le développement de médicaments dans cette population a toujours été un défi opérationnel, éthique, statistique et méthodologique73,74. Cette situation est aggravée par la compréhension limitée de la biologie de base, de l'ontologie des manifestations de la maladie et de l'innocuité aiguë et à long terme des produits73,74. En outre, il existe une utilisation considérable de produits hors AMM chez les très jeunes enfants, les nourrissons et les nouveau-nés où les essais cliniques n'ont pas été réalisables, et il est impératif que des preuves de haut niveau soient générées par des méthodes créatives. Des programmes tels que le Best Pharmaceuticals for Children Act (en 2002) et le Pediatric Research Equity Act (en 2003), rendus permanents en 2012 en vertu de la FDA Safety and Innovation Act, ont encouragé et amélioré le développement de thérapies pédiatriques73. Des conceptions d'essais innovantes, la RWD et l'exploitation de données provenant d'autres ressources peuvent aider à l'évaluation des risques et avantages et à l'approbation des médicaments, comme l'approbation pour la neurofibromatose de type 1 (NF1)73.

Le paysage de l'IA en médecine s'est transformé récemment et l'IA est sur le point de devenir omniprésente. Plusieurs ECR ont quantifié les avantages de l'IA dans des spécialités qui utilisent la reconnaissance de formes et l'interprétation d'images, telles que la radiologie (mammographie et dépistage du cancer du poumon), la cardiologie (interprétation d'électrocardiogrammes (ECG), évaluation fonctionnelle cardiaque et dépistage de la fibrillation auriculaire), la gastro-entérologie (interprétation coloscopies), pathologie (diagnostic du cancer), neurologie (suivi de l'évolution de la sclérose latérale amyotrophique et de la maladie de Parkinson), dermatologie (diagnostic des lésions) et ophtalmologie (dépistage des maladies oculaires)75. Cependant, la plupart des recherches sur l'IA se concentrent sur les applications de « prestation de soins cliniques » et non sur la « recherche d'essais cliniques »76.

L'intégration de l'IA dans la recherche sur les essais cliniques a été plus lente que prévu, principalement en raison de la friction (perçue) entre l'IA et l'intelligence humaine. Néanmoins, des essais de génération et d'interprétation de données devraient être menés, et l'IA devrait être utilisée pour augmenter l'intelligence humaine, et non comme quelque chose pour la remplacer77. Les essais cliniques de nouvelle génération utilisant l'IA devraient envisager des scénarios IA + humain plutôt que IA contre humain75,78. Les lignes directrices sur les essais cliniques pour les protocoles (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials–Artificial Intelligence (SPIRIT-AI) extension) et les publications (Consolidated Standards of Reporting Trials–Artificial Intelligence (CONSORT-AI) extension)79,80 visent à atteindre des rapports standardisés et transparents pour les essais cliniques randomisés impliquant l'IA, et ceux-ci ne sont que le début d'une nouvelle phase de modernisation de la recherche clinique.

Compte tenu du temps et des coûts impliqués dans le développement d'un médicament, chaque médicament défaillant sur le marché représente une perte considérable pour l'écosystème de développement de médicaments. En outre, des conceptions d'essais de qualité inférieure, un recrutement de patients sous-optimal, une infrastructure médiocre pour mener des essais et l'inefficacité de la conduite et de la surveillance des essais ont tourmenté le système pendant des décennies. L'IA a le potentiel d'augmenter toutes les phases du développement de médicaments, de la conception du médicament au cycle complet de développement du médicament (Fig. 1).

La conduite des essais cliniques est encore rudimentaire à bien des égards. Par exemple, dans les essais en oncologie, quelques aspects des lésions bidimensionnelles sont mesurés et suivis dans le temps et l'efficacité du médicament est évaluée par le rétrécissement de ces lésions. Les évaluations quantitatives automatisées et les réseaux de neurones artificiels peuvent contribuer au traitement automatisé rapide de multiples lésions81. Dans les essais en cardiologie, les signes vitaux sont mesurés une fois par semaine en clinique et, en neurologie, les questionnaires des patients sont administrés en clinique. Désormais, ces données peuvent toutes être suivies dynamiquement en temps réel à l'aide de la technologie des capteurs portables. L'application de l'IA à ces domaines peut avoir un impact transformationnel à court terme. De plus, la reconnaissance de formes à l'aide de réseaux de neurones profonds peut aider à lire les scans, les images de pathologie et les électrocardiogrammes, entre autres37,78.

La pyramide actuelle de la médecine factuelle représente la pointe de l'iceberg et fournit à peine des preuves superficielles pour soigner un patient générique (Fig. 4). Par conséquent, une synthèse et une fusion approfondies de toutes les données disponibles sont nécessaires pour parvenir à une médecine de nouvelle génération fondée sur des preuves « approfondies ». Le principal défi des deux prochaines décennies sera d'exploiter le potentiel de génération de preuves multidimensionnelles82 en extrayant, rassemblant et explorant de grands ensembles de données d'histoire naturelle, de génomique et de toutes les autres analyses omiques, toutes les études cliniques publiées, RWD, les données provenant d'appareils intelligents omniprésents et amassé des données de l'IoMT pour fournir des preuves de nouvelle génération pour la médecine profonde.

La pyramide actuelle de la médecine factuelle (EBM) représente la pointe de l'iceberg et fournit à peine suffisamment de preuves superficielles pour soigner un patient générique. Par conséquent, une synthèse et une fusion approfondies de toutes les données disponibles sont nécessaires pour parvenir à une médecine de nouvelle génération fondée sur des preuves approfondies. Le principal défi à venir au cours des deux prochaines décennies consistera à extraire, rassembler et exploiter de grands ensembles de données d'histoire naturelle, d'analyses génomiques et toutes les analyses omiques, toutes les études cliniques publiées, RWD et les données amassées de l'IoMT pour fournir des preuves de nouvelle génération pour la médecine profonde. . PRO, résultats rapportés par les patients.

Actuellement, l'industrie pharmaceutique est le principal moteur du développement de médicaments et ses dépenses dépassent de loin les investissements de toute agence nationale telle que les National Institutes of Health61. Il existe deux domaines d'essais cliniques. Le premier d'entre eux provient de la «big pharma», qui utilise des CRO pour mener des essais; ces essais sont très souvent approuvés pour enregistrement par la FDA. Le deuxième domaine englobe les essais cliniques universitaires, qui fonctionnent souvent avec un budget très limité, n'évaluent pas souvent de nouveaux composés et, par conséquent, aboutissent rarement à un enregistrement auprès de la FDA. En cette ère de financement fédéral réduit pour la recherche, davantage de partenariats sont nécessaires pour le développement de médicaments. Les centres universitaires et les sites communautaires sont cruciaux pour l'inscription des patients; cependant, une mentalité cloisonnée a eu un impact sur le développement de médicaments et retardé l'accès à des thérapies vitales. Par conséquent, les collaborations entre des organisations de maladies spécifiques, des institutions universitaires, des agences fédérales et des groupes de défense des patients sont cruciales pour l'amélioration de la santé des populations (Fig. 3). Parce que l'industrie pharmaceutique hésite à investir d'énormes sommes avec un rendement financier limité, en particulier dans les maladies rares, les agences fédérales ont développé des programmes pour encourager le développement de médicaments contre les maladies rares1. De plus, des organisations axées sur les maladies ont collaboré avec l'industrie pharmaceutique, des agences fédérales et des universités pour former une « philanthropie de risque » avec des modèles financiers de partage des risques pour réduire les risques liés au développement de médicaments1. De nombreuses institutions académiques concluent des alliances stratégiques de partage des risques avec l'industrie pharmaceutique pour collaborer à travers les phases de développement préclinique et clinique. Ces modèles de partenariat innovants réussis ont créé un précédent dans des maladies telles que la fibrose kystique, le myélome multiple, le diabète sucré de type 1 et d'autres maladies rares1. Ces collaborations ont efficacement catalysé l'innovation à toutes les phases du développement de médicaments et fourni une raison impérieuse de soutenir et de favoriser davantage de programmes de ce type.

Les médias sociaux (Twitter, Facebook, etc.) peuvent influer sur l'inscription des patients dans les essais cliniques. Ils peuvent fortement influencer et relever les défis historiques des essais cliniques, notamment le manque de sensibilisation des patients et des médecins aux essais disponibles et le manque d'engagement de la communauté. Plus de 4,48 milliards de personnes utilisent les médias sociaux dans le monde, et ce nombre devrait passer à près de 6 milliards en 2027 (réf. 83). Plus de 70% des Américains sont sur les réseaux sociaux, y compris les habitants des zones rurales et les populations d'adolescents et de jeunes adultes qui ont toujours été sous-représentés dans les essais cliniques. Bien que de nombreuses personnes âgées n'utilisent pas les médias sociaux, leurs soignants sont susceptibles de le faire.

Les personnes atteintes de maladies en phase terminale expérimentent souvent elles-mêmes des médicaments, et les communautés de patients en ligne peuvent fournir des environnements pour partager et surveiller l'utilisation de ces médicaments. Cela peut permettre de planifier des études observationnelles autour de données quantitatives sur les résultats basées sur Internet. Par exemple, des chercheurs ont développé un algorithme pour disséquer les données rapportées sur le site PatientsLikeMe par des personnes atteintes de sclérose latérale amyotrophique qui ont expérimenté un traitement au carbonate de lithium84. Cette analyse est parvenue à la même conclusion qu'un ECR qui a suivi, suggérant que les données sur le comportement des patients en ligne peuvent aider à accélérer le développement de médicaments et à évaluer l'efficacité des médicaments déjà utilisés.

Une augmentation de l'engagement des patients et des groupes de défense des patients peut contribuer à l'éducation et à la sensibilisation des patients et peut faciliter la recherche en partenariat avec les patients, tout en permettant l'intégration des perspectives des patients dans la conception de la recherche clinique, générant finalement une recherche qui est motivée par les besoins de personnes réelles atteintes de la maladie faisant l'objet d'une enquête. De plus, les médias sociaux brisent les silos qui divisent les chercheurs et les cliniciens, créant un énorme potentiel pour influencer tous les domaines de la médecine85.

Le succès des futurs essais cliniques nécessite une transformation fondamentale de la manière dont les essais sont conçus, menés, surveillés, adaptés, rapportés et réglementés pour générer les meilleures preuves. Le modèle du statu quo n'est pas viable. Au lieu de cela, une médecine préventive, personnalisée, pragmatique et participative est nécessaire, et des changements de paradigme sont nécessaires pour y parvenir via une croissance durable. Les silos doivent être brisés. Les normes de soins et les essais cliniques sont actuellement considérés dans différents domaines; cependant, l'objectif primordial des deux est d'améliorer les résultats pour la santé. La pandémie de COVID-19 a créé une opportunité d'observer comment les soins cliniques de routine et les essais cliniques peuvent fonctionner en synergie pour générer des preuves86. Les essais de plate-forme pragmatiques tels que l'essai RECOVERY devraient être un modèle et un guide pour l'efficacité des essais et l'impact en temps réel.

Les paradigmes actuels doivent être constamment remis en question par les technologies émergentes et par toutes les parties prenantes (les nouvelles générations de scientifiques, de médecins, l'industrie pharmaceutique, les autorités réglementaires et, surtout, les patients). L'innovation perturbatrice devrait faire de chaque site clinique un site de recherche, avec tous les contrôles de qualité et la recherche nécessaires dans le cadre de la norme de soins. Le système de santé doit être intégré dans un système intuitif de génération RWE, la recherche clinique et les soins cliniques allant de pair. Au-delà d'un éclair de génie créatif ad hoc (nécessité par une pandémie), un élan soutenu sera nécessaire pour tirer parti des connaissances acquises grâce à des programmes tels que «l'opération Warp Speed» (initiée par le gouvernement américain pour accélérer le développement du vaccin COVID-19). Mon point de vue personnel est que chaque maladie majeure a besoin d'un programme "Moonshot" et que chaque maladie rare devrait avoir une "Operation Warp Speed" - les deux avec des objectifs clairement identifiés et durables pour améliorer la santé de la population et aborder l'équité, la diversité et l'accès mondial aux thérapies. Les avancées méthodologiques et les futures analyses basées sur l'IA de toutes les données fourniront des preuves approfondies pour atteindre l'objectif de la médecine personnalisée, c'est-à-dire offrir le bon traitement au bon patient au bon moment.

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Department of Investigational Cancer Therapeutics, Division of Cancer Medicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, États-Unis

Vivek Subbia

Division de pédiatrie, Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, États-Unis

Vivek Subbia

MD Anderson Cancer Network, Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, États-Unis

Vivek Subbia

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Correspondance à Vivek Subbiah.

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Réimpressions et autorisations

Subbiah, V. La prochaine génération de médecine factuelle. Nat Med 29, 49–58 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02160-z

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Reçu : 28 septembre 2022

Accepté : 11 novembre 2022

Publié: 16 janvier 2023

Date d'émission : janvier 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41591-022-02160-z

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